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2020年11月25日
FDA 批准新型的核输出蛋白抑制剂用于治疗多发性骨髓瘤和弥漫大B细胞淋巴瘤
LANCET 利妥昔单抗和短期强化化疗治疗成人Burkitt淋巴瘤
Blood DIC时常出现的新型的凝血机制
塞利尼索（selinexor）
塞利尼索（selinexor）一种口服选择性核输出蛋白抑制剂，2019年被FDA批准上市用于治疗复发或难治性多发性骨髓瘤；2020年7月，适应症扩展到弥漫大B细胞淋巴瘤。
塞利尼索的3期临床研究
《口服塞利尼索-地塞米松治疗三重难治性多发性骨髓瘤》 New England Journal of Medicine，2019年8月 (1)
研究旨在评价塞利尼索对三重难治性多发性骨髓瘤的疗效和安全性。纳入122名、中位年龄65岁、至少一种蛋白酶体抑制剂、一种免疫调节剂和达雷木单抗耐药的、多发性骨髓瘤患者。给予每周两次口服塞利尼索80mg+地塞米松20mg治疗。
26%的患者出现部分或更好的缓解，2名患者完全缓解；39%的患者轻微缓解或有所好转。中位缓解时间为4.4个月，中位无进展生存期为3.7个月，中位总生存期为8.6个月。血小板减少是常见的严重不良反应。
结论：塞利尼索-地塞米松使现有治疗方法难以治愈的骨髓瘤患者延长了生存期。
塞利尼索的2b期临床研究
《SADAL研究：塞利尼索（selinexor） 在复发或难治性弥漫性大B细胞淋巴瘤患者中的应用》Lancet Haematology，2020年7月 (2)
SADAL研究的目的是评估单药塞利尼索对复发或难治性弥漫大B淋巴瘤患者的疗效这项多中心、跨国、开放标签的2b期研究，纳入已经接受了2 - 5种治疗、自体干细胞移植后或不适合进行自体干细胞移植的、复发难治性弥漫大B细胞淋巴瘤患者共267人，随机接受塞利尼索60mg和塞利尼索100mg治疗，研究中期100mg剂量被终止。
塞利尼索的总有效率为28%，12%的患者完全缓解，17%的患者部分缓解。最常见的3-4级不良事件是血小板减少、中性粒细胞减少、贫血等。最常见的严重不良事件是发热、肺炎和脓毒症。
结论：塞利尼索单药治疗复发或难治性弥漫大B患者有一定的疗效，且不良事件可控制的。
弥漫性大B细胞淋巴瘤
弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）是最常见的非霍奇金淋巴瘤，占25%。最常见的症状为颈部或腹部淋巴结肿大，约30%的患者出现全身性症状（发热、体重减轻、盗汗）。骨髓受累和结外髓外病变的发生率在30%和40%。弥漫大B细胞淋巴瘤的肿瘤细胞通常广泛表达B细胞抗原（CD19、CD20、CD22和CD79a）。
《XPO1的表达会恶化不利的弥漫大B细胞的预后，而在没有p53突变体的情况下，塞利尼索可以有效地靶向该细胞》Journal of Hematology Oncology，2020年11月 (3)
XPO1抑制剂塞利尼索（selinexor）最近被批准用于复发/难治性的弥漫大B细胞淋巴瘤，研究的目的是评价XPO1对患者的预后影响以及高危患者的合理联合治疗方案。
来自厦门大学医学院的研究人员发现XPO1高表达的544例患者，均出现显著的预后不良的情况，尤其是在BCL2过表达的患者中。通过对30个、具有不同分子和遗传背景的弥漫大B细胞淋巴瘤的、细胞株进行研究后发现，塞利尼索具有很强的细胞毒性，特别是在BCL2重排、或MYC/BCL2双重打击的、高级别B细胞淋巴瘤（HGBCL-DH）中。然而，p53基因突变显著降低了塞利尼索在整个细胞系、以及BCL2重排、或MYC/BCL2双重打击的、高级别B细胞淋巴瘤亚群中的细胞毒性。塞利尼索联合BET抑制剂INCB057643对MYC/BCL2双重打击的、高级别B细胞淋巴瘤的治疗效果显著增强，克服了p53基因突变的耐药性。
结论：XPO1降低了BCL2过表达和双重打击等预后不良因素的、弥漫大B细胞淋巴瘤患者的生存，这与塞利尼索在这两个细胞系中显示出的更好的疗效是一致的。在MYC/BCL2双重打击的、高级别B细胞淋巴瘤亚群中，联合使用INCB057643处理，可以克服p53基因突变导致的塞利尼索耐药的情况。
《弥漫性大B细胞淋巴瘤的国际预后指标：IPI、R-IPI和NCCN-IPI的比较》Blood，2020年6月 (4)
弥漫大B细胞淋巴瘤的患者生存率存在很大的异质性。目前临床上常用的预后评分系统包括：国际预后指数（IPI）、修订的IPI（R-IPI）和国家综合癌症网络IPI（NCCN-IPI）。这三种评分系统纳入一些简单临床参数（年龄、乳酸脱氢酶、受累个数/部位、分期、表现状态）。研究人员近20年来，接受利妥昔单抗联合环磷酰胺、阿霉素、长春新碱和强的松治疗的2124例患者的数据用于评估哪个评分系统能最准确的预测生存率。
使用IPI、R-IPI和NCCN-IPI的5年生存率估计分别为54%至88%、61%至93%和49%至92%；三组评分的一致性指数分别为0.626、0.59和0.632。NCCN-IPI在高风险、低风险和生存期评价方面都表现更高；而且NCCN-IPI风险类别与生存期显著相关(P≤.01)。
结论：NCCN-IPI的预测准确性较高，NCCN-IPI低风险的患者的生存结果良好，但如果能将肿瘤的分子特征和微环境特征整合到NCCN-IPI或IPI中，可能将提高其准确性。
弥漫性大B细胞淋巴瘤的治疗
初始标准治疗是联合化疗（如CHOP方案，环磷酰胺、多柔比星、长春新碱和泼尼松）+抗CD20单抗（利妥昔单抗），即R-CHOP方案。复发难治性弥漫大B细胞淋巴瘤首选自体干细胞移植。
治疗进展：2017年，FDA批准Axicabtagene ciloleucel（商品名Yescarta，一种自体抗CD19嵌合抗原受体CAR-T细胞疗法）治疗复发难治性弥漫大B细胞淋巴瘤。
《回顾性研究：R-CHOP方案治疗原发性纵隔大B细胞淋巴瘤》Blood，2020年6月 (5)
原发性纵隔大B细胞淋巴瘤的治愈率随着利妥昔单抗的结合而提高；然而，放射治疗的作用仍不明确。2005年之前，通常建议患者接受R-CHOP方案放疗；2005年之后，只有治疗结束后PET扫描呈阳性的人才接受放疗。
文章回顾性的分析了共159例患者，总体的5年生存期为89%，在不同的治疗时期相似，总体来说只有10%是难治性的。2005年后，共有113例患者进行了PET扫描，其中63%阴性，37%阳性，5年生存率为97%对88%。对于PET扫描评分较高的患者，预后也较差。
结论：经R-CHOP治疗的纵隔弥漫大B淋巴瘤患者的结果是良好的，使用PET评估决定是否放疗减少了不必要的放疗。
《HOVON-84研究：利妥昔单抗联合早期利妥昔单抗强化治疗弥漫性大b细胞淋巴瘤的3期临床研究》Journal of Clinical Oncology，2020年10月(6)
该研究的目的是评估了R-CHOP方案的、前4个周期早期、强化利妥昔单抗治疗与标准R-CHOP方案比相比是否能改善预后。研究纳入574例、弥漫大B细胞淋巴瘤的患者，给予6个或8个周期的R-CHOP-14方案治疗，随机早期强化利妥昔单抗治疗（RR-CHOP-14方案）或不强化治疗（R-CHOP-14）。
R-CHOP-14组和RR-CHOP-14组的、诱导期完全缓解率分别为89%和86%。中位随访92个月后，R-CHOP-14组和RR-CHOP-14组的、3年无进展生存率分别为74%和71%（P = 0. 15），两组总生存率分别为81%和76%（P=0.09）。在RR-CHOP-14组中，年龄在66岁至80岁的患者在前4个周期中经历了明显更多的不良事件，特别是中性粒细胞减少和感染。
结论：RR-CHOP-14（在R-CHOP-14基础上早期强化使用利妥昔单抗）不能改善未经治疗的弥漫大B细胞淋巴瘤患者的疗效。
Burkitt淋巴瘤
Burkitt淋巴瘤是一种高度侵袭性的B细胞肿瘤，目前识别出3种不同的临床形式：地方性Burkitt淋巴瘤、散发性Burkitt淋巴瘤和免疫缺陷相关性Burkitt淋巴瘤。
虽然流行病学、临床表现和遗传学特征有所不同，但是组织学上相同，并具有相似的临床行为，因此通常采用相似的方法治疗。对于大多数Burkitt淋巴瘤的成人患者，通常建议选择强化短程联合化疗，或者急性淋巴细胞白血病样的诱导+巩固+维持治疗，无法耐受的患者使用剂量调整的EPOCH化疗方案（依托泊苷、长春新碱、多柔比星、泼尼松、环磷酰胺）。近年来的一个的热点是在化疗基础上加用利妥昔单抗（抗CD20单抗）。
《随机对照研究：使用风险适应性的、剂量调整的DA-EPOCH-R方案治疗Burkitt淋巴瘤》Journal of Clinical Oncology，2020年8月(7)
研究的目的是评价，经剂量调整的（依托泊苷、长春新碱、多柔比星、泼尼松、环磷酰胺）联合利妥昔单抗（DA-EPOCH-R方案）治疗Burkitt淋巴瘤的疗效。研究纳入113名未接受过治疗的Burkitt淋巴瘤患者，中位年龄49岁，25%HIV阳性，低风险患者接受了无中枢神经系统预防的、3个周期的治疗；高风险患者接受了6个周期的治疗、以及鞘内治疗。
中位随访58.7个月，低危患者无进展生存率和总生存率分别为84.5%和87.0%；高危患者无进展生存率和总生存率分别为82.1%和100%和。治疗对不同年龄组、HIV阳性和各风险组都同样有效。疾病累及脑脊液的、高危患者中，药物毒性相关的死亡或治疗失败的风险最大。5例治疗相关死亡发生在治疗期间，发热性中性粒细胞减少发生在16%的周期中，肿瘤溶解综合征是罕见的。
结论：DA-EPOCH-R方案治疗对成人Burkitt淋巴瘤有效，且耐受良好，无论年龄或HIV状态如何。但疾病脑脊液的患者的治疗方案仍需商榷。
《开放标签对照研究：利妥昔单抗和短期强化化疗治疗成人Burkitt淋巴瘤的3期临床研究》Lancet，2016年6月(8)
这项随机、对照、开放标签的3期临床试验中，招募了45个中心的、>18岁的、新诊断的、HIV阴性的Burkitt淋巴瘤患者。分为B组（无骨髓或中枢神经系统受累）和C组（有骨髓或中枢神经系统受累）。治疗方案为利妥昔单抗+LMB方案化疗，以及单独LMB方案化疗。
共纳入260例患者，中位随访38个月。利妥昔单抗组3年无事件生存率75%，显著优于单独化疗组；不良事件在两个治疗组之间没有差异，最常见的是感染和中性粒细胞减少。
结论：在短期强化化疗方案中加入利妥昔单抗可以改善成人Burkitt淋巴瘤的无事件生存率。
《队列研究：美国30个癌症中心的、真实世界的、Burkitt淋巴瘤的治疗结果与进展》Blood，2020年7月(9)
研究人员对2009年至2018年的、美国30个癌症中心的、未经治疗的Burtkitt淋巴瘤的成人患者进行了分析。
研究人员分析了641例Burkitt淋巴瘤患者基线特征包括：中位年龄47岁；HIV阳性 占22%；23%的患者ECOG生活质量评分 2-4分；42%患者有>1个淋巴结外病灶；晚期78%；中枢神经系统受累19%；治疗相关死亡率为10%，最常见的原因是败血症、胃肠道出血、穿孔和呼吸衰竭。在45个月的中位随访中，3年的无进展生存率和总生存率分别为64%和70%，这与是否为HIV阳性无关。接受利妥昔单抗治疗的患者生存率更更高（3年无进展生存率为为67%比38%；总生存率为72%比44%），这与是否住院治疗无关。在学术中心治疗的患者和在社区中心治疗的患者的结果也有所改善（3年无进展生存率为67%比46%；总生存率72%比53%)。多变量模型中，预测生存率较短的因素包括：年龄≥40岁、ECOG生活质量评分2-4分、乳酸脱氢酶>3xULN和中枢神经系统受累；而且，以上因素越多，生存率越低生存率。
结论：真实世界的分析中，成人Burkitt淋巴瘤的临床预后比临床研究的结果更温和。此外，疾病诊断时确定的预后相关的因素可以帮助评估真实的预后。
新型的DIC中由组蛋白启动的替代凝血酶通路
《基础研究：弥散性血管内凝血中，由细胞外组蛋白启动的替代凝血酶通路》Blood，2020年7月 (10)
凝血酶的产生、活化对弥散性血管内凝血（DIC）的病理发展都至关重要。通常，凝血酶由凝血酶原复合物产生，包括活化的X因子（FXa）、活化的辅助V因子（FVa）和磷脂（钙离子存在的情况下清除凝血酶）。在危重症中，广泛的细胞损伤可释放组蛋白进入循环，增加凝血酶的生成，引起DIC，但其分子机制尚不清楚。
在本研究中，来自利物浦大学的研究人员发现：在有组蛋白，但是没有活化的辅助V因子和磷脂的情况下，机体也能形成一种替代的凝血酶。组蛋白可以直接结合凝血酶原片段F1和F2，促进X因子裂解凝血酶原、释放凝血酶，而不需要磷脂参与。小鼠体内输注组蛋白可诱导产生DIC；但如果事先输注凝血酶原F1+F2片段，再输注组蛋白则显著降低DIC出现的可能性。在重症监护病房脓毒症患者中（n=144），DIC患者的循环组蛋白水平显著升高。这些数据均表明，组蛋白诱导的替代凝血酶可诱导血管内凝血，并揭示了凝血酶产生和DIC发展的新的分子机制。此外，在这个凝血机制中，组蛋白使X因子的需求显著减少，即使VIII因子和IX缺乏的小鼠中，也能形成血栓。
结论：本研究揭示了一种具有治疗潜力的、新型的凝血机制，既可以激活全身凝血功能，又可以纠正凝血因子缺陷导致的凝血功能障碍。
《COVID-19及其对血栓和抗凝的影响》Blood，2020年6月 (11)
COVID-19引起的严重感染可能与凝血功能障碍有关，这在感染引起的弥散性血管内凝血功能障碍（DIC）患者中观察到的炎症变化很相似。
肺是COVID-19的靶器官，患者急性肺损伤可发展为呼吸衰竭，也可发生多器官衰竭。COVID-19的初始凝血病变表现为D-二聚体和纤维蛋白/纤维蛋白原降解产物显著升高，而凝血酶原时间、部分凝血酶时间和血小板数量异常相对少见。故建议对患者进行凝血功能筛查，包括测定D-二聚体和纤维蛋白原水平。治疗上，应像对待任何危重病人一样管理，遵循对危重病人采用的血栓栓塞预防、和对脓毒症引起DIC的患者采用标准支持治疗。虽然D-二聚体、脓毒症生理学和消耗性凝血障碍是死亡的预测因子，但目前的数据不建议使用足量抗凝。尽管COVID-19相关的凝血功能障碍，但出血时间尚未见报道。如果确实发生出血，应遵循DIC和出血管理的标准指南。
《回顾性观察队列研究：COVID-19患者出院后的血栓和出血时间》Blood，2020年8月 (12)
COVID-19肺炎与血栓前状态相关，住院期间血栓事件发生率高；然而，出院后血栓形成的数据有限。研究人员对未接受抗凝治疗的COVID-19出院患者进行了回顾性观察队列研究。该队列包括163名患者，平均随访30天，平均住院时间为6天， 26%需要重症监护。出院后第30天血栓累积发生率（包括动脉和静脉事件）为2.5%；单纯静脉血栓栓塞发生率为0.6%；大出血发生率为0.7%，非大出血发生率为2.9%。
因此，COVID-19患者出院后血栓形成率和出血率似乎相似，这强调需要更多的研究来提供全面的、出院后的血栓预防建议。
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发表于 2022-9-23 20:47:28