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2020年11月25日


FDA 批准新型的核输出蛋白抑制剂用于治疗多发性骨髓瘤和弥漫大B细胞淋巴瘤
LANCET 利妥昔单抗和短期强化化疗治疗成人Burkitt淋巴瘤
Blood DIC时常出现的新型的凝血机制

塞利尼索(selinexor)
塞利尼索(selinexor)一种口服选择性核输出蛋白抑制剂,2019年被FDA批准上市用于治疗复发或难治性多发性骨髓瘤;2020年7月,适应症扩展到弥漫大B细胞淋巴瘤。
塞利尼索的3期临床研究
《口服塞利尼索-地塞米松治疗三重难治性多发性骨髓瘤》 New England Journal of Medicine,2019年8月 (1)
研究旨在评价塞利尼索对三重难治性多发性骨髓瘤的疗效和安全性。纳入122名、中位年龄65岁、至少一种蛋白酶体抑制剂、一种免疫调节剂和达雷木单抗耐药的、多发性骨髓瘤患者。给予每周两次口服塞利尼索80mg+地塞米松20mg治疗。
26%的患者出现部分或更好的缓解,2名患者完全缓解;39%的患者轻微缓解或有所好转。中位缓解时间为4.4个月,中位无进展生存期为3.7个月,中位总生存期为8.6个月。血小板减少是常见的严重不良反应。
结论:塞利尼索-地塞米松使现有治疗方法难以治愈的骨髓瘤患者延长了生存期。
塞利尼索的2b期临床研究
《SADAL研究:塞利尼索(selinexor) 在复发或难治性弥漫性大B细胞淋巴瘤患者中的应用》Lancet Haematology,2020年7月 (2)
SADAL研究的目的是评估单药塞利尼索对复发或难治性弥漫大B淋巴瘤患者的疗效这项多中心、跨国、开放标签的2b期研究,纳入已经接受了2 - 5种治疗、自体干细胞移植后或不适合进行自体干细胞移植的、复发难治性弥漫大B细胞淋巴瘤患者共267人,随机接受塞利尼索60mg和塞利尼索100mg治疗,研究中期100mg剂量被终止。
塞利尼索的总有效率为28%,12%的患者完全缓解,17%的患者部分缓解。最常见的3-4级不良事件是血小板减少、中性粒细胞减少、贫血等。最常见的严重不良事件是发热、肺炎和脓毒症。
结论:塞利尼索单药治疗复发或难治性弥漫大B患者有一定的疗效,且不良事件可控制的。

弥漫性大B细胞淋巴瘤
弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)是最常见的非霍奇金淋巴瘤,占25%。最常见的症状为颈部或腹部淋巴结肿大,约30%的患者出现全身性症状(发热、体重减轻、盗汗)。骨髓受累和结外髓外病变的发生率在30%和40%。弥漫大B细胞淋巴瘤的肿瘤细胞通常广泛表达B细胞抗原(CD19、CD20、CD22和CD79a)。
《XPO1的表达会恶化不利的弥漫大B细胞的预后,而在没有p53突变体的情况下,塞利尼索可以有效地靶向该细胞》Journal of Hematology Oncology,2020年11月 (3)
XPO1抑制剂塞利尼索(selinexor)最近被批准用于复发/难治性的弥漫大B细胞淋巴瘤,研究的目的是评价XPO1对患者的预后影响以及高危患者的合理联合治疗方案。
来自厦门大学医学院的研究人员发现XPO1高表达的544例患者,均出现显著的预后不良的情况,尤其是在BCL2过表达的患者中。通过对30个、具有不同分子和遗传背景的弥漫大B细胞淋巴瘤的、细胞株进行研究后发现,塞利尼索具有很强的细胞毒性,特别是在BCL2重排、或MYC/BCL2双重打击的、高级别B细胞淋巴瘤(HGBCL-DH)中。然而,p53基因突变显著降低了塞利尼索在整个细胞系、以及BCL2重排、或MYC/BCL2双重打击的、高级别B细胞淋巴瘤亚群中的细胞毒性。塞利尼索联合BET抑制剂INCB057643对MYC/BCL2双重打击的、高级别B细胞淋巴瘤的治疗效果显著增强,克服了p53基因突变的耐药性。
结论:XPO1降低了BCL2过表达和双重打击等预后不良因素的、弥漫大B细胞淋巴瘤患者的生存,这与塞利尼索在这两个细胞系中显示出的更好的疗效是一致的。在MYC/BCL2双重打击的、高级别B细胞淋巴瘤亚群中,联合使用INCB057643处理,可以克服p53基因突变导致的塞利尼索耐药的情况。
《弥漫性大B细胞淋巴瘤的国际预后指标:IPI、R-IPI和NCCN-IPI的比较》Blood,2020年6月 (4)
弥漫大B细胞淋巴瘤的患者生存率存在很大的异质性。目前临床上常用的预后评分系统包括:国际预后指数(IPI)、修订的IPI(R-IPI)和国家综合癌症网络IPI(NCCN-IPI)。这三种评分系统纳入一些简单临床参数(年龄、乳酸脱氢酶、受累个数/部位、分期、表现状态)。研究人员近20年来,接受利妥昔单抗联合环磷酰胺、阿霉素、长春新碱和强的松治疗的2124例患者的数据用于评估哪个评分系统能最准确的预测生存率。
使用IPI、R-IPI和NCCN-IPI的5年生存率估计分别为54%至88%、61%至93%和49%至92%;三组评分的一致性指数分别为0.626、0.59和0.632。NCCN-IPI在高风险、低风险和生存期评价方面都表现更高;而且NCCN-IPI风险类别与生存期显著相关(P≤.01)。
结论:NCCN-IPI的预测准确性较高,NCCN-IPI低风险的患者的生存结果良好,但如果能将肿瘤的分子特征和微环境特征整合到NCCN-IPI或IPI中,可能将提高其准确性。
弥漫性大B细胞淋巴瘤的治疗
初始标准治疗是联合化疗(如CHOP方案,环磷酰胺、多柔比星、长春新碱和泼尼松)+抗CD20单抗(利妥昔单抗),即R-CHOP方案。复发难治性弥漫大B细胞淋巴瘤首选自体干细胞移植。
治疗进展:2017年,FDA批准Axicabtagene ciloleucel(商品名Yescarta,一种自体抗CD19嵌合抗原受体CAR-T细胞疗法)治疗复发难治性弥漫大B细胞淋巴瘤。
《回顾性研究:R-CHOP方案治疗原发性纵隔大B细胞淋巴瘤》Blood,2020年6月 (5)
原发性纵隔大B细胞淋巴瘤的治愈率随着利妥昔单抗的结合而提高;然而,放射治疗的作用仍不明确。2005年之前,通常建议患者接受R-CHOP方案放疗;2005年之后,只有治疗结束后PET扫描呈阳性的人才接受放疗。
文章回顾性的分析了共159例患者,总体的5年生存期为89%,在不同的治疗时期相似,总体来说只有10%是难治性的。2005年后,共有113例患者进行了PET扫描,其中63%阴性,37%阳性,5年生存率为97%对88%。对于PET扫描评分较高的患者,预后也较差。
结论:经R-CHOP治疗的纵隔弥漫大B淋巴瘤患者的结果是良好的,使用PET评估决定是否放疗减少了不必要的放疗。
《HOVON-84研究:利妥昔单抗联合早期利妥昔单抗强化治疗弥漫性大b细胞淋巴瘤的3期临床研究》Journal of Clinical Oncology,2020年10月(6)
该研究的目的是评估了R-CHOP方案的、前4个周期早期、强化利妥昔单抗治疗与标准R-CHOP方案比相比是否能改善预后。研究纳入574例、弥漫大B细胞淋巴瘤的患者,给予6个或8个周期的R-CHOP-14方案治疗,随机早期强化利妥昔单抗治疗(RR-CHOP-14方案)或不强化治疗(R-CHOP-14)。
R-CHOP-14组和RR-CHOP-14组的、诱导期完全缓解率分别为89%和86%。中位随访92个月后,R-CHOP-14组和RR-CHOP-14组的、3年无进展生存率分别为74%和71%(P = 0. 15),两组总生存率分别为81%和76%(P=0.09)。在RR-CHOP-14组中,年龄在66岁至80岁的患者在前4个周期中经历了明显更多的不良事件,特别是中性粒细胞减少和感染。
结论:RR-CHOP-14(在R-CHOP-14基础上早期强化使用利妥昔单抗)不能改善未经治疗的弥漫大B细胞淋巴瘤患者的疗效。

Burkitt淋巴瘤
Burkitt淋巴瘤是一种高度侵袭性的B细胞肿瘤,目前识别出3种不同的临床形式:地方性Burkitt淋巴瘤、散发性Burkitt淋巴瘤和免疫缺陷相关性Burkitt淋巴瘤。
虽然流行病学、临床表现和遗传学特征有所不同,但是组织学上相同,并具有相似的临床行为,因此通常采用相似的方法治疗。对于大多数Burkitt淋巴瘤的成人患者,通常建议选择强化短程联合化疗,或者急性淋巴细胞白血病样的诱导+巩固+维持治疗,无法耐受的患者使用剂量调整的EPOCH化疗方案(依托泊苷、长春新碱、多柔比星、泼尼松、环磷酰胺)。近年来的一个的热点是在化疗基础上加用利妥昔单抗(抗CD20单抗)。
《随机对照研究:使用风险适应性的、剂量调整的DA-EPOCH-R方案治疗Burkitt淋巴瘤》Journal of Clinical Oncology,2020年8月(7)
研究的目的是评价,经剂量调整的(依托泊苷、长春新碱、多柔比星、泼尼松、环磷酰胺)联合利妥昔单抗(DA-EPOCH-R方案)治疗Burkitt淋巴瘤的疗效。研究纳入113名未接受过治疗的Burkitt淋巴瘤患者,中位年龄49岁,25%HIV阳性,低风险患者接受了无中枢神经系统预防的、3个周期的治疗;高风险患者接受了6个周期的治疗、以及鞘内治疗。
中位随访58.7个月,低危患者无进展生存率和总生存率分别为84.5%和87.0%;高危患者无进展生存率和总生存率分别为82.1%和100%和。治疗对不同年龄组、HIV阳性和各风险组都同样有效。疾病累及脑脊液的、高危患者中,药物毒性相关的死亡或治疗失败的风险最大。5例治疗相关死亡发生在治疗期间,发热性中性粒细胞减少发生在16%的周期中,肿瘤溶解综合征是罕见的。
结论:DA-EPOCH-R方案治疗对成人Burkitt淋巴瘤有效,且耐受良好,无论年龄或HIV状态如何。但疾病脑脊液的患者的治疗方案仍需商榷。
《开放标签对照研究:利妥昔单抗和短期强化化疗治疗成人Burkitt淋巴瘤的3期临床研究》Lancet,2016年6月(8)
这项随机、对照、开放标签的3期临床试验中,招募了45个中心的、>18岁的、新诊断的、HIV阴性的Burkitt淋巴瘤患者。分为B组(无骨髓或中枢神经系统受累)和C组(有骨髓或中枢神经系统受累)。治疗方案为利妥昔单抗+LMB方案化疗,以及单独LMB方案化疗。
共纳入260例患者,中位随访38个月。利妥昔单抗组3年无事件生存率75%,显著优于单独化疗组;不良事件在两个治疗组之间没有差异,最常见的是感染和中性粒细胞减少。
结论:在短期强化化疗方案中加入利妥昔单抗可以改善成人Burkitt淋巴瘤的无事件生存率。
《队列研究:美国30个癌症中心的、真实世界的、Burkitt淋巴瘤的治疗结果与进展》Blood,2020年7月(9)
研究人员对2009年至2018年的、美国30个癌症中心的、未经治疗的Burtkitt淋巴瘤的成人患者进行了分析。
研究人员分析了641例Burkitt淋巴瘤患者基线特征包括:中位年龄47岁;HIV阳性 占22%;23%的患者ECOG生活质量评分 2-4分;42%患者有>1个淋巴结外病灶;晚期78%;中枢神经系统受累19%;治疗相关死亡率为10%,最常见的原因是败血症、胃肠道出血、穿孔和呼吸衰竭。在45个月的中位随访中,3年的无进展生存率和总生存率分别为64%和70%,这与是否为HIV阳性无关。接受利妥昔单抗治疗的患者生存率更更高(3年无进展生存率为为67%比38%;总生存率为72%比44%),这与是否住院治疗无关。在学术中心治疗的患者和在社区中心治疗的患者的结果也有所改善(3年无进展生存率为67%比46%;总生存率72%比53%)。多变量模型中,预测生存率较短的因素包括:年龄≥40岁、ECOG生活质量评分2-4分、乳酸脱氢酶>3xULN和中枢神经系统受累;而且,以上因素越多,生存率越低生存率。
结论:真实世界的分析中,成人Burkitt淋巴瘤的临床预后比临床研究的结果更温和。此外,疾病诊断时确定的预后相关的因素可以帮助评估真实的预后。

新型的DIC中由组蛋白启动的替代凝血酶通路
《基础研究:弥散性血管内凝血中,由细胞外组蛋白启动的替代凝血酶通路》Blood,2020年7月 (10)
凝血酶的产生、活化对弥散性血管内凝血(DIC)的病理发展都至关重要。通常,凝血酶由凝血酶原复合物产生,包括活化的X因子(FXa)、活化的辅助V因子(FVa)和磷脂(钙离子存在的情况下清除凝血酶)。在危重症中,广泛的细胞损伤可释放组蛋白进入循环,增加凝血酶的生成,引起DIC,但其分子机制尚不清楚。
在本研究中,来自利物浦大学的研究人员发现:在有组蛋白,但是没有活化的辅助V因子和磷脂的情况下,机体也能形成一种替代的凝血酶。组蛋白可以直接结合凝血酶原片段F1和F2,促进X因子裂解凝血酶原、释放凝血酶,而不需要磷脂参与。小鼠体内输注组蛋白可诱导产生DIC;但如果事先输注凝血酶原F1+F2片段,再输注组蛋白则显著降低DIC出现的可能性。在重症监护病房脓毒症患者中(n=144),DIC患者的循环组蛋白水平显著升高。这些数据均表明,组蛋白诱导的替代凝血酶可诱导血管内凝血,并揭示了凝血酶产生和DIC发展的新的分子机制。此外,在这个凝血机制中,组蛋白使X因子的需求显著减少,即使VIII因子和IX缺乏的小鼠中,也能形成血栓。
结论:本研究揭示了一种具有治疗潜力的、新型的凝血机制,既可以激活全身凝血功能,又可以纠正凝血因子缺陷导致的凝血功能障碍。

《COVID-19及其对血栓和抗凝的影响》Blood,2020年6月 (11)
COVID-19引起的严重感染可能与凝血功能障碍有关,这在感染引起的弥散性血管内凝血功能障碍(DIC)患者中观察到的炎症变化很相似。
肺是COVID-19的靶器官,患者急性肺损伤可发展为呼吸衰竭,也可发生多器官衰竭。COVID-19的初始凝血病变表现为D-二聚体和纤维蛋白/纤维蛋白原降解产物显著升高,而凝血酶原时间、部分凝血酶时间和血小板数量异常相对少见。故建议对患者进行凝血功能筛查,包括测定D-二聚体和纤维蛋白原水平。治疗上,应像对待任何危重病人一样管理,遵循对危重病人采用的血栓栓塞预防、和对脓毒症引起DIC的患者采用标准支持治疗。虽然D-二聚体、脓毒症生理学和消耗性凝血障碍是死亡的预测因子,但目前的数据不建议使用足量抗凝。尽管COVID-19相关的凝血功能障碍,但出血时间尚未见报道。如果确实发生出血,应遵循DIC和出血管理的标准指南。
《回顾性观察队列研究:COVID-19患者出院后的血栓和出血时间》Blood,2020年8月 (12)
COVID-19肺炎与血栓前状态相关,住院期间血栓事件发生率高;然而,出院后血栓形成的数据有限。研究人员对未接受抗凝治疗的COVID-19出院患者进行了回顾性观察队列研究。该队列包括163名患者,平均随访30天,平均住院时间为6天, 26%需要重症监护。出院后第30天血栓累积发生率(包括动脉和静脉事件)为2.5%;单纯静脉血栓栓塞发生率为0.6%;大出血发生率为0.7%,非大出血发生率为2.9%。
因此,COVID-19患者出院后血栓形成率和出血率似乎相似,这强调需要更多的研究来提供全面的、出院后的血栓预防建议。
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