伦立德教授：钙调磷酸酶抑制剂的合理应用

芊靖佰安

空军特色医学中心肾病科主任医师
中华医学会肾脏病学分会委员
中国医师协会肾脏内科医师分会委员
全军肾脏病专业委员会副主任委员
全军血液净化委员会委员
北京市生物工程学会血液净化分会副主任委员
北京市血液净化委员会常委
北京肾脏病学会常委
《中国血液净化杂志》编委
钙调蛋白磷酸酶是受Ca和钙调素（CaM）调节的丝氨酸/苏氨酸蛋白质磷酸酶，是环孢菌素A（CsA）和他克莫司的靶蛋白，CsA和他克莫司分别与亲环素、FK结合蛋白结合形成药物-受体复合物，并抑制钙调磷酸酶，减少IL-2、TNF-α、IL-3、IL-4、γ-干扰素的生成，减少T淋巴细胞增殖。CsA与他克莫司统称为钙调蛋白磷酸酶抑制剂（CNI）。CNI还通过抑制足细胞骨架调节蛋白synaptopodin去磷酸化，稳定足细胞骨架，减轻足细胞损伤。
CNI的常见不良反应有毛发和牙龈增生、高血压、神经毒性、肝肾毒性、代谢异常，其中肾毒性对于肾脏病患者显得尤为突出。
CNI肾毒性包括急性CNI肾毒性与慢性CNI肾毒性：（1）急性CNI肾毒性：CNI可引起肾小动脉收缩，使肾血流量及肾小球滤过率下降，内皮细胞功能损伤，肾小动脉发生透明样变性和肾小管急性损伤。（2）慢性CNI肾毒性：CNI可以导致肾小动脉闭塞、肾小球缺血性改变，局灶性肾小管萎缩和间质纤维化，呈条纹状纤维化。
CNI急性肾毒性可在CNI开始治疗后的任何时候发生，从数小时到数日，与剂量有关，减少剂量或停药后基本可逆转。慢性CNI肾毒性常伴随肾脏疾病，易被误诊，减少剂量及缩短疗程可以降低慢性肾毒性发生，但由于缺乏良好对照的前瞻性试验，难以确定CNI的安全疗程与剂量，CNI长疗程是慢性肾毒性发生的重要原因。
CNI在特发性膜性肾病治疗的应用中最为广泛，特发性膜性肾病治疗方案几经变迁，CNI一直占有重要地位。KDIGO指南2012版推荐尿蛋白持续>4 g/d，SCr 6～12个月内上升超过30%，肾小球滤过率（GFR）＞25～30 ml/（min·1.73m²）的患者，推荐CNI治疗至少6个月，推荐剂量3～5 mg/（kg·d）。
2019年KDIGO指南修正为CNI适用于肾功能GFR<60 ml/（min·1.73m²）的高风险患者或者肾功能正常的中风险患者，对比之下新的方案更加重视了患者的基线状态。国内外已有多个临床研究表明小剂量CNI长疗程可提高CNI治疗成功率，降低复发率，但小剂量长疗程是否会增加肾毒性还存在争议。有研究认为当<3 mg/（kg·d），CNI肾损伤可能与环孢素的累积时间与剂量可能无关，而与肾脏小动脉内膜硬化或平均尿蛋白浓度有关，CNI毒性与肾脏基线状态密切相关。
CNI的合理应用应注意以下几点：（1）对患者进行必要的风险评级，根据风险评级合理选用，具体如下：尽量选用较小剂量，初始用药应小剂量起逐渐增加剂量，并监测药物浓度。（2）密切观察患者肾功能，短期内肾功能急剧变化或对3个月治疗无反应的患者需及时停药，改为其他治疗方案。（3）对于老年人、GFR偏低者，以及合并高血压、糖尿病、肾小动脉硬化的患者应慎重选用。