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伦立德教授:钙调磷酸酶抑制剂的合理应用

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发表于 2023-4-10 10:16:43 | 显示全部楼层 |阅读模式

空军特色医学中心肾病科主任医师
中华医学会肾脏病学分会委员
中国医师协会肾脏内科医师分会委员
全军肾脏病专业委员会副主任委员
全军血液净化委员会委员
北京市生物工程学会血液净化分会副主任委员
北京市血液净化委员会常委
北京肾脏病学会常委
《中国血液净化杂志》编委
钙调蛋白磷酸酶是受Ca和钙调素(CaM)调节的丝氨酸/苏氨酸蛋白质磷酸酶,是环孢菌素A(CsA)和他克莫司的靶蛋白,CsA和他克莫司分别与亲环素、FK结合蛋白结合形成药物-受体复合物,并抑制钙调磷酸酶,减少IL-2、TNF-α、IL-3、IL-4、γ-干扰素的生成,减少T淋巴细胞增殖。CsA与他克莫司统称为钙调蛋白磷酸酶抑制剂(CNI)。CNI还通过抑制足细胞骨架调节蛋白synaptopodin去磷酸化,稳定足细胞骨架,减轻足细胞损伤。
CNI的常见不良反应有毛发和牙龈增生、高血压、神经毒性、肝肾毒性、代谢异常,其中肾毒性对于肾脏病患者显得尤为突出。
CNI肾毒性包括急性CNI肾毒性与慢性CNI肾毒性:(1)急性CNI肾毒性:CNI可引起肾小动脉收缩,使肾血流量及肾小球滤过率下降,内皮细胞功能损伤,肾小动脉发生透明样变性和肾小管急性损伤。(2)慢性CNI肾毒性:CNI可以导致肾小动脉闭塞、肾小球缺血性改变,局灶性肾小管萎缩和间质纤维化,呈条纹状纤维化。
CNI急性肾毒性可在CNI开始治疗后的任何时候发生,从数小时到数日,与剂量有关,减少剂量或停药后基本可逆转。慢性CNI肾毒性常伴随肾脏疾病,易被误诊,减少剂量及缩短疗程可以降低慢性肾毒性发生,但由于缺乏良好对照的前瞻性试验,难以确定CNI的安全疗程与剂量,CNI长疗程是慢性肾毒性发生的重要原因。
CNI在特发性膜性肾病治疗的应用中最为广泛,特发性膜性肾病治疗方案几经变迁,CNI一直占有重要地位。KDIGO指南2012版推荐尿蛋白持续>4 g/d,SCr 6~12个月内上升超过30%,肾小球滤过率(GFR)>25~30 ml/(min·1.73m²)的患者,推荐CNI治疗至少6个月,推荐剂量3~5 mg/(kg·d)。
2019年KDIGO指南修正为CNI适用于肾功能GFR<60 ml/(min·1.73m²)的高风险患者或者肾功能正常的中风险患者,对比之下新的方案更加重视了患者的基线状态。国内外已有多个临床研究表明小剂量CNI长疗程可提高CNI治疗成功率,降低复发率,但小剂量长疗程是否会增加肾毒性还存在争议。有研究认为当<3 mg/(kg·d),CNI肾损伤可能与环孢素的累积时间与剂量可能无关,而与肾脏小动脉内膜硬化或平均尿蛋白浓度有关,CNI毒性与肾脏基线状态密切相关。
CNI的合理应用应注意以下几点:(1)对患者进行必要的风险评级,根据风险评级合理选用,具体如下:尽量选用较小剂量,初始用药应小剂量起逐渐增加剂量,并监测药物浓度。(2)密切观察患者肾功能,短期内肾功能急剧变化或对3个月治疗无反应的患者需及时停药,改为其他治疗方案。(3)对于老年人、GFR偏低者,以及合并高血压、糖尿病、肾小动脉硬化的患者应慎重选用。
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