血液肿瘤 ‖ 霍奇金淋巴瘤的诊断与治疗

鸟儿的天空

//  霍奇金淋巴瘤（Hodgkin lymphoma，HL）是一种少见的累及淋巴结及淋巴系统的恶性血液肿瘤，全球数据（GLOBOCAN 2020）显示中国2020年新发HL达6829例，死亡2807例 。
在我国，HL占全部淋巴瘤的 8.54％，男性多于女性。我国 HL发病年龄较小，中位发病年龄为30岁左右，90％的HL以淋巴结肿大为首发症状，以颈部淋巴结和锁骨上淋巴结常见，然后扩散至其他淋巴结，晚期可侵犯血管，累及脾、肝、骨髓和消化道等。
  // 霍奇金淋巴瘤的分类 //

HL分为结节性淋巴细胞为主型 HL（NLPHL）和经典型 HL（cHL）。cHL约占HL的90％，为青年人中最常见的恶性肿瘤之一 。cHL可分为4种组织学亚型，即结节硬化型、富于淋巴细胞型、混合细胞型和淋巴细胞消减型。

  // 霍奇金淋巴瘤的病理诊断 //

01】病理检查：
病理检查是确诊及分型的金标准，推荐病变淋巴结或结外病灶切除活检，不推荐细针穿刺细胞学检查，对于纵隔或深部淋巴结可以考虑行粗针多条组织穿刺活检以明确病理诊断。
02】形态学：
cHL有独特的病理特征，在炎症细胞和反应性细胞所构成的微环境中散在分布少量 Reed-Sternberg（R-S）细胞及变异型R-S细胞。NLPHL中典型R-S细胞少见，肿瘤细胞因细胞核大、折叠，似爆米花样，故又称为爆米花细胞或淋巴细胞性和（或）组织细胞性R-S细胞变型细胞。
03】免疫组织化学评估：
诊断 HL 应常规进行免疫组织化学评估，IHC 标志物包括 CD45（LCA）、CD20、CD15、CD30、PAX5、CD3、MUM1、Ki- 67 和 EBV-EBER。在进行鉴别诊断时，需增加相应的标志物。

  // 霍奇金淋巴瘤分期 //

淋巴瘤的临床分期依据疾病侵犯部位及有无B 症状，目前采用的是 2014 版 Lugano 分期标准（表 1）。根据患者有无 B 症状［1、不明原因发热＞ 38 ℃，连续3 d以上，排除感染；2、夜间盗汗（可浸透衣物）；3、体重于诊断前半年内下降＞10％］分为 A组（无B症状）和B组（有B症状）。



表1  2014版淋巴瘤Lugano分期

  // 霍奇金淋巴瘤的预后评估 //

预后评价主要分为局限期预后评分和进展期预后评分。Ⅰ～Ⅱ期cHL根据有无预后不良因素分为预后良好组及预后不良组（不良预后因素见表 2），Ⅲ～Ⅳ期主要采用国际预后评分（IPS）（表 3）。



表2 Ⅰ～Ⅱ期霍奇金淋巴瘤的不良预后因素

注：EORTC：欧洲癌症研究与治疗组织；GHSG：德国霍奇金淋巴瘤研究组；NCCN：美国国立综合癌症网络；ESR：红细胞沉降率；MTR：肿块最大径/胸腔T5或T6水平横径；MMR：肿块最大径/胸腔最大径



表3 晚期霍奇金淋巴瘤国际预后评分（IPS）

注：表中每项因素计1分，积分0～3分为预后好，积分≥4分为预后差

  // 霍奇金淋巴瘤的治疗 //

HL 患者疾病治愈的可能性很高，治疗的选择必须权衡取得高治愈率与尽量减少远期并发症。
（一）治疗前评估
治疗前（包括复发患者治疗前）应对患者进行 全面评估，应至少包括：
1. 病史采集和体格检查
2. 实验室检查
3. 心脏功能
4. 肺功能测定
5. 影像学检查
6. 骨髓检查

（二）治疗方案
1）初治cHL的一线治疗：HL 的治疗目标为治愈，同时在不影响疗效的情况下尽可能减轻治疗相关毒性反应，降低早期及晚期并发症发生风险。
HL 应采用综合治疗及个体化治疗的原则，依据分期及有无预后不良因素进行分层治疗，Ⅰ～Ⅱ期 HL 采用以化疗联合放疗为主的综合治疗，单纯化疗适用于部分放疗长期毒性风险超过疾病短期控制获益的患者。Ⅲ～Ⅳ期 cHL 的治疗原则通常为化疗，局部放疗仅限于化疗后残存病灶超过2.5cm者。对于早期患者应追求更低的毒性，减少合并症，降低继发性肿瘤风险，降低心脏及肺脏毒性，而晚期患者应设法提高治愈率。

2）复发或难治性cHL的治疗方案：复发或难治性cHL的治疗目标主要有两个，一是采用优化的风险适应性治疗方案实现长期疾病控制（即治愈），二 是根据复发低风险患者的大剂量化疗（HDT）/自体造血干细胞移植（ASCT）需求评估选择治疗方案，降低治疗相关毒性和并发症。
复发或难治性cHL的治疗原则首选二线挽救方案化疗后进行大剂量化疗联合 ASCT，二线化疗尽可能达到完全缓解（CR）。挽救治疗方案见表 4。



表4 复发/难治性经典型霍奇金淋巴瘤的治疗方案

移植后巩固：对于接受ASCT且移植后复发风险较高的患者，维布妥昔单抗维持治疗可以延长患者PFS 时间。PD-1 单抗维持治疗可能对接受ASCT后的r/r cHL患者有临床效果，毒性可控。维布妥昔单抗联合PD-1单抗也为可选方案。
移植后或后续复发：维布妥昔单抗、PD-1单抗如信迪利单抗、替雷利珠单抗、卡瑞利珠单抗、帕博利珠单抗和赛帕利珠单抗可用于大剂量化疗联合ASCT后复发的患者。

3）NLPHL的治疗：无临床不良预后因素的Ⅰ～ ⅡA期患者首选单纯放疗（30 Gy） 。ⅠB～ⅡB期 或有临床不良预后因素的Ⅰ～ⅡA期患者可采用化疗±利妥昔单抗±放疗。Ⅲ～Ⅳ期根据临床判断采用化疗±利妥昔单抗±放疗或利妥昔单抗，化疗方案可选择 ABVD、CHOP、CVP 方案。
NLPHL复发难治性患者：对疑似复发者推荐重复PET/CT或诊断性CT评估，再重新进行活检以排除转化为侵袭性B细胞淋巴瘤的可能。复发时病变局限者可应用利妥昔单抗单药治疗，病灶广泛者可选择利妥昔单抗联合二线挽救方案治疗。