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CR (IF=46) | 浙江大学首次证明同种异体CD7-CAR-T细胞对 ...

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发表于 2023-1-17 13:25:18 | 显示全部楼层 |阅读模式
同种异体嵌合抗原受体 (Chimeric antigen receptor, CAR)-T 细胞疗法是一种有吸引力的细胞免疫疗法,尤其是针对 T 细胞恶性肿瘤。然而,合理的 CAR-T 细胞设计是必要的,因为与同种异体 CAR-T 细胞治疗相关的并发症,包括移植物抗宿主病 (graft-versus-host disease, GvHD) 和宿主排斥。
2022年9月23日,浙江大学黄河团队、王东睿团队及南京北恒生物科技有限公司任江涛团队合作在Cell Research 在线发表题为“Genetically modified CD7-targeting allogeneic CAR-T cell therapy with enhanced efficacy for relapsed/refractory CD7-positive hematological malignancies: a phase I clinical study”的研究论文,该研究检测了RD13-01 的临床前和临床评估结果。RD13-01 是一种健康的供体来源的 CD7 靶向同种异体 CAR-T 细胞,这些细胞经过基因修饰以抵抗自相残杀、GvHD 和同种异体排斥,并增强抗肿瘤功能。该研究还首次在患有 r/r CD7+ 恶性肿瘤的患者中进行了使用 RD13-01 的 I 期临床试验,证明了 RD13-01 同种异体 CAR-T 细胞对 CD7+ 肿瘤表现出可观的安全性和有效性。


T 细胞恶性肿瘤是高度侵袭性的血液肿瘤,通常与预后不良有关。特别是其复发或难治性 (relapsed or refractory, r/r) ,5 年总生存率 (overall survival, OS) 低于 20%。到目前为止,除了常规化疗或造血干细胞移植 (hematopoietic stem cell transplantation, HSCT) 之外,还没有治愈性疗法,这可能与明显的并发症和毒性有关。因此,迫切需要开发针对此类疾病的新疗法。在过去十年中,使用嵌合抗原受体 (CAR)-T 细胞的免疫疗法得到了快速发展。在使用靶向 CD19 的 CAR-T 细胞的多项临床研究中,r/r B 细胞白血病和淋巴瘤患者显示出有希望的反应和持久缓解。然而,CAR-T 细胞对其他类型恶性肿瘤的治疗效果仍在研究中。同时,大多数CAR-T细胞产品的自体性导致制造费用高,起始材料质量不稳定,因此对CAR-T细胞疗法的更广泛应用提出了挑战。在这项研究中,研究人员开发了健康的供体来源、靶向 CD7 的 CAR-T 细胞 (RD13-01),这些 CAR-T 细胞的 CD7、T 细胞受体 (T cell receptor, TCR) 和人类白细胞抗原 (human leukocyte antigen, HLA) II 类已被基因耗尽,并引入了 NK 细胞抑制剂 (NK cell inhibitor, NKi) 和常见的细胞因子受体 γ 链 (γ chain, γc)。RD13-01 CAR-T 细胞在临床前模型中表现出强大的抗肿瘤活性


RD13-01 CAR-T 细胞设计示意图(图源自Cell Research )研究人员进行了一项I 期临床试验,共招募了 12 名患者(11 名患有 T 细胞白血病/淋巴瘤,1 名患有表达 CD7 的急性髓性白血病)。所有患者均达到预设终点,11 人进行疗效评估。未观察到剂量限制性毒性、GvHD、免疫效应细胞相关的神经毒性或严重的细胞因子释放综合征(等级 ≥ 3)。研究结果表明,输注后 28 天,81.8% 的患者(9/11)表现出客观反应,完全反应率为 63.6%(7/11,包括 AML 患者)。3 名有反应的患者接受了异基因造血干细胞移植。中位随访时间为 10.5 个月,4 名患者保持完全缓解。在几名患者中观察到巨细胞病毒 (Cytomegalovirus, CMV) 和/或 Epstein-Barr 病毒 (Epstein-Barr virus, EBV) 再激活,其中一名死于与 EBV 相关的弥漫性大 B 细胞淋巴瘤 (diffuse large B-cell lymphoma, DLBCL)。输注后检测到 CD7 阴性正常 T 细胞的扩增。


RD13-01 CAR-T 细胞的安全性和有效性概况(图源自Cell Research )总的来说,该研究成功地产生了健康的供体来源的、靶向 CD7 的 CAR-T 细胞 (RD13-01),并通过额外的基因修饰来克服这些挑战。RD13-01的开发和改进在临床前研究中得到了严格评估。此外,这项研究首次进行了同种异体 CD7-CAR-T 细胞的人体单臂剂量递增 I 期临床试验,并证明了其在 r/r CD7+血液恶性肿瘤患者中的安全性和高反应率这为未来将CD7-CAR-T 细胞临床应用于治疗恶性肿瘤提供强有力的依据。
原文链接:https://www.nature.com/articles/s41422-022-00721-y
温馨提示:本文转自“ iNature”,文章转载只为学术传播,无商业用途,版权归原作者所有,如涉及侵权问题,请联系我们,我们将及时修改或删除。
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