CAR-T全球在研项目—血液瘤篇

无常如电

上篇文章为大家介绍了已上市CAR-T产品，上市产品市场表现亮眼，中国2款产品获得批准后，很快进入市场，未来的市场表现值得期待。CAR-T产品市场潜力巨大，那么全球在研项目的竞争格局如何呢？  CD19 CAR-T治疗后靶点逃逸如何解决？双靶点CAR-T项目研发进展如何？

• 全球CAR-T在研项目概况
  

CAR-T是关注度最高的细胞疗法，目前全球处于临床阶段的CAR-T在研项目合计达635个，其中大部分项目处于临床I期和临床II期阶段，分别为379个和176个。目前可能已有近1/3的CAR-T在研项目进入了关键性临床研究，由此推测，未来3-5年左右的时间，市场上实现商业化的CAR-T产品很可能呈现“花团锦簇，争相斗艳”的景象。
2022年6月2日，信达生物公告称与驯鹿生物共同开发的伊基仑赛注射液（IBI-326/CT-103A）的NDA获CDE受理，NDA是基于伊基仑赛注射液一项单臂、开放性标签、多中心I/II期注册性临床(NCT05066646)的研究结果，有望成为国内用于治疗r/r MM的首个上市CAR-T产品。



数据来源：开心生活ACE团队整理

目前，全球处于临床阶段的CAR-T细胞治疗项目集中在抗肿瘤领域，项目数量623个，占比98%，其他非肿瘤治疗领域项目12个，主要为抗HIV感染。在抗肿瘤项目中，血液瘤仍然是CAR-T项目最集中的治疗领域，只针对血液瘤开发的CAR-T项目413个，占比66%；只针对实体瘤开发的CAR-T项目196个，占比32%；同时针对血液瘤和实体瘤的项目有14个，占比仅为2%。在非肿瘤项目中，抗HIV感染CAR-T治疗成为国内外开发的一个热点。美国加利福尼亚大学主导的抗HIV感染CAR-T治疗项目领跑全球，目前已经进展到临床II期。国内再生之城生物、广州市第八人民医院等企业或研究机构也进行了相关布局。2022年，NMPA已正式受理驯鹿生物与信达生物联合开发的伊基仑赛注射液新增扩展适应症抗体介导的视神经脊髓炎谱系疾病（NMOSD）的IND。目前，全球处于临床阶段的CAR-T在研项目主要分布在中国和美国，两国项目数量分别为365个和214个，处于全球开发的第一梯队。英国、加拿大、德国、西班牙等国家开展项目数量在10-20个之间，处于全球开发的第二梯队。



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CAR-T产品的研发相对集中，Top20研发机构的项目数占全部项目数的37%；从研发机构类型来看， Top20的研发机构主要为MNC（诺华和BMS）、 Biotech（10 家）以及科研机构（8家）；从地域分布上来看，Top20的机构主要来自中国和美国，分别有12家，7家。



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2.血液瘤在研项目概览
目前，全球处于临床阶段的血液瘤CAR-T项目427个，其中NDA项目1个，大部分项目处于临床I期和临床II期阶段，分别为 240个和144个（其中临床II期含16个处于临床I/II期阶段）。



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IBI-326是由驯鹿医疗和信达生物制药联合开发的靶向BCMA CAR-T产品，目前已经提交NDA。2021年2月，IBI-326用于治疗r/r MM获CDE突破性治疗药物认定。信达生物与驯鹿生物在2022 EHA年会上口头报告BCMA CAR-T（伊基仑赛注射液）治疗复发/难治性多发性骨髓瘤（R/R MM）的I/II期注册临床研究(ChiCTR1800018137, NCT05066646) 在14个临床研究中心的更新临床数据。截至2022年1月21日，共计纳入79例接受II期推荐剂量（RP2D）1.0×106 CAR-T/Kg的受试者，中位随访时间为9.0个月（1.2, 19.6），既往治疗中位线数为5（3~23）线，34.2%（27/79）受试者合并高危细胞遗传学异常，12.7%（10/79）受试者合并髓外浆细胞瘤，15.2%（12/79）受试者既往接受过非全人源BCMA CAR-T治疗。安全性方面，79例受试者中，94.9%（75/79）受试者发生细胞因子风暴（CRS），均为1~2级CRS，无3级及以上CRS。仅2.5%（2/79）受试者出现免疫效应细胞相关神经毒性综合征（ICANS），其中1级和2级各1例。有效性方面，79例受试者中，客观缓解率（ORR）为 94.9%（75/79），其中89.9%（71/79）受试者达到非常好的部分缓解（≥VGPR），完全缓解（CR）/严格意义的完全缓解（sCR）率为68.4%（54/79）。92.4%（73/79）的受试者达到MRD阴性，其中所有CR/sCR受试者均达到MRD阴性，MRD阴性的中位持续时间尚未达到。此外，据公开资料，信达生物目前共有3款CAR-T疗法进入临床，除IBI-326外，还包括与罗氏合作开发的“模块化”Claudin18.2 CAR-T疗法IBI-345和第2款靶向BCMA的IBI346（目前已进入临床I期）。
血液瘤领域CAR-T项目靶点较为集中，靶向CD19的CAR-T项目主要集中在白血病和淋巴瘤细分领域，靶向BCMA的CAR-T项目则主要聚焦在多发性骨髓瘤。目前血液瘤领域形成了以CD19、BCMA单靶点为主流、双靶点和多靶点齐头并进的研发格局。目前，CD19相关项目占比50%，BCMA相关项目占比15%。
血液瘤CAR-T项目主要以CD19或BCMA为靶点为主，分别有151和47个。同时，CD22、CD7、CD20、CD30、CD123等靶点热度逐渐升温，项目在10-20个之间。靶向CD33、SLAMF7、CLEC12A等新兴靶点的项目也开始进入临床阶段。
为探索单靶点CAR-T临床应用中出现肿瘤逃逸的疾病复发问题，双靶点CAR-T细胞疗法应运而生。目前在研项目中，在靶向CD19的同时，另外一个靶点选择CD22或CD20的项目较多，研究进展相对较快。CD19+CD22、CD19+CD20项目数量分别为22个、14个；此外，靶向CD19的同时靶向CD7、PD-1、HER2、CD28成为双靶点乃至多靶点项目开发的一个趋势。



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BCMA项目主要以单靶点为主，项目数47个；BCMA与CD38、SLAMF7、PD-1等组成双靶点或多靶点项目，大多处于临床I期阶段。



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3.CD19/CD22双靶点CAR-T项目
国内外广泛布局CD19/CD22双靶点CAR-T，适应症主要集中在ALL。目前，全球处于临床阶段靶向CD19/CD22的血液瘤CAR-T项目共22个，其中14个为国内企业研发，重庆精准生物、中国人民解放军总医院解放军医学院、恒润达生、深圳宾德生物、亘喜生物等企业或研发机构在该方面进行布局，有些项目已公布了早期临床数据。
                                           全球靶向CD19+CD22的血液瘤CAR-T在研项目



数据来源：开心生活ACE团队整理

部分CAR-T项目在B-ALL的早期临床研究中显示了出色的临床效果，安全性和有效性需待更多关键性临床试验进行验证。
                                         靶向CD19+CD22的CAR-T部分国外在研项目临床表现



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AUTO-3由Autolus Therapeutics Ltd开发。在2020年ASH上，Autolus Therapeutics Ltd公布了AUTO-3针对r/r DLBCL的I/II期临床研究（NCT03287817，n=35），研究表明，可评估的30名患者ORR和CR分别为68%和54%；6个月中位随访的CR患者中93%未复发。目前Autolus Therapeutics Ltd正在寻求AUTO3的对外合作机会。
AUTO1/22由Autolus Therapeutics Ltd开发，针对儿童ALL的临床研究（NCT02443831，n=14）表明，CRR为86%，12个月EFS为52%；未出现3级以上CRS。Stanford University开发的CD19/CD22 CAR-T，针对LBCL的临床研究（NCT03233854，n=21）显示，ORR为62%，CR为29%，mPFS 为 3.2 个月，mOS为22.5个月。针对ALL的临床研究（NCT03233854，n=17）显示，CR为82%，PR为18%，mPFS 为 5.8个月，mOS为11.8个月。国内多个项目的早期临床结果表明靶向CD19/CD22的 CAR-T用于r/r ALL的治疗试验中安全性良好。2021年1月，上海恒润达生开发的用于治疗r/r ALL的CD19-CD22  CAR-T是国内首个申报注册临床的双靶点CAR-T，目前已获得默示许可。
                                                靶向CD19+CD22的CAR-T部分国内在研项目临床表现



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中国人民解放军总医院开发的CD19/CD22 CAR-T，针对ALL的临床研究（NCT03185494，n=6）显示，患者3治疗后11个月仍处于MRD阴性CR；患者 1、患者 2 和患者 4，分别在细胞治疗后 10 个月、5 个月和 3 个月复发；接受治疗的 6 名患者均未发生神经毒性。南京北恒开发的CTA-101是通用型CD19/CD22 CAR-T，针对6名ALL患者的临床研究中，输注后第 28 天，5 名患者（83.3%）达到 CR/CRi，全部达到MRD阴性；中位随访时间4.3 个月，3 名CR患者保持 MRD 阴性。亘喜生物开发的GC-022，用于治疗r/r ALL的CAR-T产品。2019年12月，亘喜生物在ASH上发布了该产品临床I期研究报告。GC022显示出良好的安全性和有效性：16名患者出现 0-1 级CRS，只有 1 名患者出现 2 级 CRS，没有出现神经毒性；在16例可评价的r/r ALL患者中，15例患者在第28天达到了MRD阴性CR。驯鹿医疗研发的CT120是靶向CD19和CD22的全人源双靶点CAR-T产品。2021年7月CDE批准CT120用于治疗r/r NHL和r/r ALL的两项IND申请，目前正在中国开展针对r/r NHL的多中心I/II期临床研究（CTR20212328）。针对B-ALL的临床研究（ChiCTR2000038641）显示：未发生任何3级及以上的CRS，未观察到ICANS不良反应；4名B-ALL受试者在CT120治疗后，全部达到完全缓解。2021年11月，CT120用于治疗r/r ALL获FDA孤儿药资格认定。上海雅科生物利用Boom™双特异CAR-T 细胞技术开发的CD19/CD22 CAR-T，针对ALL的16名患者临床研究，没有出现神经毒性，1名患者出现大于3级的CRS；ORR为87.5%，CR为62.5%，2年OS为77.3%，2年PFS为40.2%。
4.CD19/CD20双靶点CAR-T项目
目前，全球处于临床阶段的CD19/CD20 CAR-T项目共14个，其中国内有9个。国内有较多的企业在该领域布局，中国人民解放军总医院、上海隆耀生物科技有限公司与徐州医科大学联合开发的项目进入临床I/II期；浙江大学附属第一医院、河南省肿瘤医院、博生吉医药、归气丹生物、华夏英泰、西比曼生物等企业或研发机构也在该方面进行布局，相关项目推进到临床I期。
                                                  全球靶向CD19+CD20的血液瘤CAR-T在研项目



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CD19/CD20 CAR-T有望提升对B-NHL的治疗效果，在研项目多处于I期研究，其安全性和疗效有待进一步探究。
                                                      靶向CD19+CD20的CAR-T部分在研项目临床表现



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Medical College Of Wisconsin开发的CD19/CD20 CAR-T，临床研究（NCT03019055，n=22）显示：1 名 (5%) 患者出现 3-4 级CRS，3 名 (14%) 患者出现 3-4 级神经毒性；输注后第28天，ORR为82%，CR为64%，PR为18%。Miltenyi Biotech开发的MB-CART2019.1在临床研究NCT03870945（n=12）中显示：无剂量限制性毒性，无3级以上CRS或神经毒性；ORR为75%，CRR为42%。赛比曼生物开发的C-CAR039拟开发用于治疗r/r NHL,2021年，C-CAR039获FDA孤儿药资格认定，用于r/r FL。在2021年ASCO上，赛比曼生物公布了C-CAR039用于r/r NHL的临床数据，数据显示ORR为92.6%，CR达到85.2%。2022年1月，C-CAR039获FDA再生医学高级疗法认定，用于r/r DLBCL。Kite Pharma Inc开发的KITE-363，拟用于治疗r/r DLBCL，KITE-363是该公司首个进入临床I期的双靶点CAR-T项目。2021年FDA批准KITE-363的IND申请。
<hr/>由于篇幅限制，实体瘤CAR-T在研项目情况将在下篇细胞治疗专栏中进行介绍。
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爱在刻骨铭心时

呵呵。。。