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文章信息
发表时间：2022年12月
影响因子：IF=17.693
期刊：Nature Communications
中科院分区：一区
题目：Serum metabolic traits reveal therapeutic toxicities and responses of neoadjuvant chemoradiotherapy in patients with rectal cancer
【作者及发表单位】：本期推荐的是由中国科学院上海有机化学研究所生物与化学交叉研究中心，中国上海交通大学医学院附属上海总医院眼科等研究团队合作发布于Nature Communications(IF: 17.693)的一篇文章，血清代谢特征揭示直肠癌患者新辅助放化疗的治疗毒性和反应。
摘要：新辅助放化疗(nCRT)已成为局部晚期直肠癌(LARC)患者的标准治疗方法。nCRT的治疗效果显著受治疗引起的腹泻和血液毒性的影响。癌症治疗中的代谢改变是治疗毒性和反应的关键决定因素，但大规模临床研究的探索仍然有限。在这里，我们使用非靶向代谢组学分析了来自165例LARC患者的743份血清样本，这些样本来自一项III期临床研究，并确定了nCRT过程中的响应性代谢特征。治疗前血清代谢产物成功地预测了nCRT期间腹泻和血液毒性的机会。特别是酰基肉碱的水平与ncrt诱导腹泻的性别差异有关。最后，我们发现苯丙氨酸代谢和必需氨基酸代谢的差异可能是nCRT不同治疗反应的基础。本研究阐明了nCRT过程中的代谢动态，并提供了利用响应性代谢特征指导个性化nCRT治疗的潜力。
研究背景
结直肠癌是全球第三大最常诊断的癌症，也是癌症相关死亡的第四大主要原因。超过15%的CRC患者在诊断时患有局部晚期直肠癌(LARC)，这是非常值得关注的，因为LARC患者术后局部复发和远处转移的风险很高。新辅助放化疗(nCRT)伴全肠系膜切除术(TME)是LARC5患者的标准治疗方法。nCRT后临床完全缓解(cCR)的患者可以遵循观察和等待策略。该策略为LARC患者提供了保留肛门而无需根治性手术的机会，并提高了生活质量。然而，患者对nCRT和个体化治疗的反应差异很大因此，策略是治疗的迫切需要。临床统计显示，只有10-35%的患者能达到病理完全缓解(pCR)。相比之下，40%-45%的患者出现不同程度的肿瘤消退，而其余20-30%的患者对nCRT完全无反应，此类患者必须立即接受全直肠系膜切除术手术。术前检查包括磁共振成像、内窥镜检查和直肠指诊已被用于评估nCRT治疗的疗效。但这些方法不足以提供准确的评估，从而阻碍了nCRT治疗LARC患者的个性化治疗。
在这里，我们招募了199名急性冠脉综合征患者，我们获得了包括元基因组在内的多组学特征，包括肠道微生物组的测序和非靶向血清代谢组学。我们鉴定了一个以前未知的梭菌科家族的细菌物种，该物种在ACS患者中耗尽，并在不同的地理队列中复制，并表明它与多种循环代谢物的水平有关。我们进一步确定了急性冠脉综合征的代谢特征，它与包括糖尿病、遗传学、饮食和微生物群在内的各种已建立的冠心病危险因素相交。此外，我们发现，急性冠脉综合征患者的代谢偏差是个人特有的，并与临床参数和心血管疾病预后相关。我们进一步证明，与微生物组和饮食相关的代谢异常在代谢受损的对照组参与者中显示出逐渐的趋势，这表明他们参与了临床显性CAD之前的早期代谢异常阶段。最后，一个基于代谢组学的BMI模型预测了与血糖受损状态和疾病严重程度相关的ACS患者的过量BMI水平。
LARC患者对nCRT治疗的反应取决于许多遗传和临床因素。在nCRT治疗过程中，LARC患者会出现白细胞减少、中性粒细胞减少和腹泻等不良反应。治疗引起的毒性是无法耐受大剂量放射和化疗的患者停止治疗的原因。因此，不良事件是nCRT治疗反应和最终临床结果的关键决定因素。例如，一项多中心随机III期研究显示，多达20-36%接受nCRT治疗的LARC患者术前出现3-4级毒性反应。治疗相关不良事件导致7-10%的患者放射治疗中断，3%的患者放射治疗剂量减少，15-21%的患者同时化疗剂量减少，具体取决于所使用的药物。同样明显的是，在接受nCRT治疗的LARC患者中，不良事件的患者间变异性普遍存在。例如，女性3-4级腹泻、口腔炎和脱发的发生率明显高于接受FOLFIRI(一种由亚叶酸钙、氟尿嘧啶和伊立替康组成的联合治疗)治疗的男性。但是性别差异的原因仍然是未知的。此外，LARC患者在以伊立替康为基础的nCRT治疗中发生严重中性粒细胞减少症的风险不同，这被认为部分与UGT1A1*28(尿苷二磷酸葡萄糖醛酸转移酶1A1*28)有关，这是一种减少伊立替康代谢产物消除的遗传变异。因此，多种因素在LARC患者nCRT治疗的临床结果中起着至关重要的作用。因此，必须描述nCRT治疗的全身效应，特别是在治疗前预测毒性效应，最终目标是最大限度地减少不良反应，提高患者的获益。
代谢组学提供了生物系统中代谢物的全面测量，并提供了对病理表型的分子见解。人们普遍认为代谢失调有助于结直肠癌，包括通过异常的糖酵解、谷氨酰胺解、单碳代谢和脂肪酸合成。然而，在新辅助放化疗的背景下，对反应性代谢特征的探索仍然有限。尽管在动物模型中已经报道了化疗或放疗引起的代谢改变，但对接受nCRT治疗的LARC患者的大规模临床队列代谢组学研究相当有限。在这项工作中，我们对CliClare研究进行了非靶向代谢组学研究，以揭示直肠癌患者nCRT治疗毒性和疗效反应的代谢特征。CliClare研究是一项多中心、随机、III期临床试验，用于评估UGT1A1基因型在LARC患者联合卡培他滨nCRT时指导伊立替康剂量的使用。我们证明，与以卡培他滨为基础的治疗方案相比，使用卡培他滨和伊立替康为基础的治疗方案，pCR率从15%显著提高到30%，但也观察到3-4级毒性的频率增加。在这里，我们分析了clclare研究中165例LARC患者在nCRT治疗期间的血清样本(n=743)，并确定了与nCRT治疗相关的反应性代谢特征。我们进一步研究了血清代谢特征与nCRT诱导的不良毒性作用之间的联系，包括腹泻和血液毒性。特别是，我们发现酰基肉碱的水平与nCRT引起的腹泻的性别差异有关。最后，我们检查了nCRT治疗过程中的代谢变化和临床结果，发现pCR和非pCR患者在肠道微生物区系相关的苯丙氨酸代谢和必需氨基酸代谢方面存在显著差异。总而言之，我们的研究结果揭示了nCRT治疗过程中的代谢动态，并为利用反应性血清代谢特征指导个体化nCRT治疗提供了巨大的潜力。
研究结果
2.1 LARC患者血清代谢特征对nCRT的响应
图1|LARC患者血清代谢特征对nCRT的响应.
a 代谢组学研究的临床设计概述；b 血清样品中已鉴定的代谢物数量和化学类别的分布；c 主成分分析(PCA)显示在nCRT过程中代谢谱显著改变。每个点代表所有患者的平均值；d SAM分析的代谢物与nCRT处理显著相关(显著性微阵列分析; FDR调整后P<0.05)。红点(n=119)和蓝点(n=100)分别表示在nCRT过程中代谢物的增加和减少。黑点代表未改变的代谢物；e 使用与nCRT相关的显著变化的代谢物(n=219)进行通路富集分析。(超几何检验; P<0.05)。途径富集分析使用MetaboAnalyst进行；f, g分级聚类分析(HCA)使用前50名增加(f)和前50名减少(g)的代谢物在nCRT过程中。
2.2 酰基肉碱与nCRT引起腹泻的性别差异有关
图2|酰基肉碱与nCRT引起腹泻的性别差异有关
a 基线治疗前代谢产物与LARC患者腹泻显著相关(P<0.05; 双面Wilcoxon检验)，所有代谢物均采用线性模型校正性别协变量；b 通路富集分析(P<0.05; 超几何测试)；c 选择关键代谢产物和性别协变量，建立logistic回归模型，预测腹泻发生几率。d 风险评分为0.5时预测模型的敏感性和特异性(腹泻:n=25; 无腹泻:n=30)。e logistic回归模型的受试者工作特征曲线。f女性患者发生腹泻的几率明显高于男性(P<0.05；χ2检验)。g, h所有患者中女性和男性的总肉碱和Car水平(20:4)(女性: n=17; 男性: n=38)和腹泻患者(女性: n=12; 男性: n=13)。方框的中心线表示中值;盒子的底部和顶部边缘分别对应第一个和第三个四分位数，胡须表示最小值和最大值。nCRT所致腹泻与肉碱水平的性别差异(ND，未检测到; **p<0.0 1; *p<0.05; ns不显著; 双面Wilcoxon检验)。
2.3 治疗前代谢特征预测nCRT诱导的血液学毒性
图3| 治疗前代谢特征预测nCRT诱导的血液学毒性
a 治疗前血清代谢物(n=135)与指示血液毒性的细胞计数之间存在显著相关性(Pearson相关性; 双向学生t检验P<0.05)。WBC，白细胞;中性粒细胞,中性粒细胞; BPC，血小板细胞; Hb,血红蛋白。b 血液毒性相关代谢物通路富集分析(超几何检验; P<0.05)。c 四个代谢物的例子及其与血液毒性的相关性。ADMA代表不对称二甲基精氨酸(Pearson相关; 双侧学生t检验P<0.05)。误差带表示95%置信区间。d 多个基于线性回归的模型，使用血清中的基线代谢物来预测nCRT期间最低的细胞计数和血液学毒性(Pearson相关性; 双侧学生t检验P<0.05)。误差带表示95%置信区间。
2.4 苯丙氨酸代谢是nCRT不同治疗反应的基础
图4|苯丙氨酸代谢是nCRT不同治疗反应的基础
a pCR和非pCR患者的不同治疗策略。b 使用双向ANOVA分析，与nCRT剂量、pCR状态和两者联合相关的代谢物的差异变化(P<0.05)。c 3-苯丙酸和苯乙酰谷氨酰胺是与nCRT剂量和pCR状态相关的最显著的代谢产物。红色虚线表示P值0.05的截点(双因素方差分析检验)。d 3-苯丙酸和苯乙酰谷氨酰胺代谢途径方案。e 3-苯丙酸和苯乙酰谷氨酰胺的相对丰度随nCRT剂量的变化(pCR组n=38、35、37、38，非pCR组n=116、96、113、116)。双面Wilcoxon检验。圆点表示平均值。误差条表示95%置信区间。f不同UGT1A1基因型pCR患者与非pCR患者的3-苯丙酸和苯乙酰谷氨酰胺水平(*1*1:pCR, n=2 1, non-pCR, n=73;*1*28: pCR, n=12，非pCR, n=18)。双面Wilcoxon检验; Ns，不显著。方框的中心线表示中值; 盒子的底部和顶部边缘分别对应第一个和第三个四分位数，误差线表示最小值和最大值。
2.5 nCRT中必需氨基酸的升高有利于pCR的发生
图5|nCRT中必需氨基酸的升高有利于pCR的发生
a 与nCRT剂量和pCR状态相关的代谢物通路富集分析(超几何检验; P<0.05)。b pCR患者与非pCR患者两种氨基酸代谢相关性(Pearson相关性; r>0.60，双侧学生t检验P<0.05)。c, d pCR (n=38)和非pCR (n=116)患者nCRT前后血清样品氨基酸水平:c, nCRT前基线;d，第25次nCRT(双侧Wilcoxon检验; Ns，不显著)。e nCRT后pCR患者(n=38)和非pCR患者(n=116)血清样品中氨基酸水平的比较。数据归一化至基线水平(双侧Wilcoxon检验)。方框的中心线表示中值;盒子的底部和顶部边缘分别对应第一个和第三个四分位数，胡须表示最小值和最大值。f nCRT后氨基酸奇比与pCR状态相关(logistic回归双侧z检验;Ns，不显著)。pCR (n=38)和非pCR (n=116)。误差条表示95%置信区间。
结论
在本研究中，我们描述了接受新辅助放化疗的局部晚期直肠癌患者的血清代谢特征，并确定了与治疗过程、毒性和治疗反应相关的反应性代谢特征。我们的初步分析比较了五个时间点，揭示了nCRT过程中代谢反应的显著差异。氨基酸代谢途径包括缬氨酸、亮氨酸和异亮氨酸生物合成，精氨酸生物合成，甘氨酸丝氨酸和苏氨酸代谢在nCRT处理中受到显著影响。我们发现色氨酸代谢中的代谢物，如色氨酸、犬尿酰酸、吲哚-3-乙酸和吲哚-3-乳酸在第25个nCRT时全部下降。Guo等人此前的研究表明，犬尿酰酸和吲哚-3-羧醛这两种色氨酸代谢物在小鼠模型中具有长期的辐射防护功能。Wang等人还报道了伊立替康诱导小鼠肠道损伤导致色氨酸代谢上调。另一方面，癌细胞有高色氨酸代谢物水平对增强肿瘤恶性程度的影响通过芳基受体的激活(AHR) 。鉴于其在调节肿瘤生长和诱导放化疗作用方面的作用，我们在LARC患者队列中发现的色氨酸代谢物减少可能是nCRT期间这种相互关系的原因。
这项研究的另一个重要发现是肉碱代谢的性别特异性差异与nCRT诱导的腹泻有关。值得注意的是，越来越多的独立临床试验研究也表明，性别是导致CRC辅助治疗诱导毒性差异的重要因素，女性始终具有更高的腹泻风险。我们的预测模型与其他独立研究在性别因素识别上的一致性在一定程度上加强了所提出的结果。在我们的研究中，我们发现女性腹泻患者的血清肉碱水平明显低于男性腹泻患者。酰基肉碱是脂肪酸β氧化不可缺少的代谢中心，为细胞生长和增殖提供能量来源。雌二醇和雌激素等性激素可通过作用于肉碱棕榈酰转移酶抑制β-氧化。尽管有报道称，大剂量的左旋肉碱给药可导致健康人腹泻，但目前尚不清楚由性激素介导的左旋肉碱代谢与放化疗期间诱导的腹泻之间的相互联系。我们的研究结果表明，在nCRT的背景下，女性腹泻患者有另一种潜在的营养干预途径，进一步的实验和临床研究是有必要的。
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发表于 2023-1-27 10:01:32